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该病例被诊断为右肺恶性肿瘤伴肺门淋巴结增大以及纵隔淋巴结增大（cT4N2M0 IIIB期）。由于存在MET14号外显子跳跃突变，接受化疗的效果不佳。因此选择赛沃替尼600mg qd po新辅助靶向治疗，用药28天后疗效评价为部分缓解（PR），用药3个月时维持PR。经过系统评估后，患者接受手术并实现R0切除。术后患者继续口服赛沃替尼至今。该病例由辽宁省肿瘤医院辛田教授提供，并邀请辽宁省肿瘤医院马锐教授点评。
病例简介
基本情况：
患者男，55岁，2021年11月因“体检发现右肺上叶结节1周”入院就诊。
增强CT：右肺上叶及中叶见多发肿块，大小分别约63mm×35mm×43mm，42mm×35mm×31mm，右肺门及纵隔多发增大淋巴结。双肺微小结节。
病理：（右肺上叶）结合免疫组化符合腺癌。
免疫组化：CK ，CK7 ，CK20-，TTF-1 ，P63局部 ，CK5/6-，Syn-，CgA-，CD56-，LCA-，S-100-，Ki67 80%。
肺部组织样本二代测序（NGS）：MET14号外显子跳跃突变（突变丰度43.5%），BRAF错义突变（突变丰度5.6%），TP53非移码缺失突变（突变丰度27.5%），PD-L1 TPS 70% 22C3。
诊断结果：右肺恶性肿瘤伴肺门淋巴结增大以及纵隔淋巴结增大（cT4N2M0 IIIB期）。
病例提供专家
辛田教授：赛沃替尼新辅助治疗助力MET14号外显子跳跃突变的III期肺癌患者获得R0切除机会
该病例被诊断为右肺恶性肿瘤伴肺门淋巴结增大以及纵隔淋巴结增大（cT4N2M0 IIIB期）。在进行手术前接受了新辅助治疗，考虑到新辅助化疗的生存获益较有限，仅能提高5年生存率5.4%[1]，且本例患者存在MET14号外显子跳跃突变，接受化疗的效果不佳。以往有研究显示，驱动基因阳性的患者可能从新辅助靶向治疗中获益，因此尝试采用高选择性MET抑制剂赛沃替尼进行新辅助治疗。
用药28天时，复查CT发现，肿瘤达到了PR；用药3个月时再次复查，肿瘤维持PR，并且新辅助治疗期间无AE发生。经MDT会诊后，决定为患者实施手术，即单孔胸腔镜下右肺上叶切除，右肺中叶楔形切除，肺门纵隔淋巴结清除术。术后病理显示，右肺上叶未见确切恶性成分残留，组织变性坏死，伴局部肉芽肿样改变。右肺中叶组织胶原变性，泡沫样组织灶状聚集，淋巴细胞浸润，未见确切恶性成分。淋巴结未见癌转移0/21。患者实现了R0切除。
本病例的治疗过程表明，对于基因检测为MET14号外显子跳跃突变的局部晚期肺腺癌患者，赛沃替尼新辅助靶向治疗可以使肿瘤显著缩小，获得R0切除的机会。此外，为了进一步降低患者术后复发的风险，延长患者的生存时间，该病例在术后还探索性地使用了赛沃替尼辅助治疗。目前其已经使用辅助治疗约4个月，期待随着更长时间随访数据的出炉，为MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者“新辅助 辅助”的全程管理模式提供借鉴。
专家点评
马锐教授：赛沃替尼推动精准治疗发展，围手术期靶向治疗带来长生存希望
肺癌是死亡率及发病率位于前列的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。60%～70%的NSCLC就诊时就已经处于IIIB期或者IV期，失去根治性手术机会，只能采用全身治疗来延长生存、缓解症状。新辅助治疗在NSCLC治疗进程中扮演着重要的角色，能够减轻手术前肿瘤负荷，消除微转移，提高手术R0切除率，增强手术疗效、预防手术复发。
2022年V3版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[2]指出，新辅助治疗适用于T3侵及胸壁、气管或纵隔组织，T4N0-1，或T1-3N2M0的NSCLC患者。2021年的中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC指南[3]中也推荐T3-4N1或T4N0非肺上沟瘤（侵犯胸壁、主支气管或纵隔）患者，及临床N2，单站纵隔淋巴结非巨块型转移（淋巴结短径<2cm）、预期可完全切除患者，还有临床N2，多站纵隔淋巴结转移、预期可完全切除的患者接受新辅助治疗。
2017年1月1日至2021年7月29日，辽宁省肿瘤医院胸外科行肺癌新辅助治疗后手术的病例多达142例，新辅助后疗效评价为PR或病理完全缓解（pCR）的患者达到68.3%。可见新辅助治疗对于提高手术的R0切除率，改善预后具有重要的价值。
在EGFR突变NSCLC中，NEOS研究初步证实了新辅助靶向治疗在提高客观缓解率（ORR）、R0切除率方面的优势；ADAURA等研究则已经证实了辅助靶向治疗在降低复发风险、延长生存方面的获益。对于ALK、MET、RET等罕见/少见靶点，虽然现今仍缺乏新辅助/辅助靶向治疗数据，但新型TKI的研发为这些靶点的新辅助/辅助靶向治疗带来了机会，目前也有多项研究正在探索。
MET14号外显子跳跃突变作为原发驱动基因，在肺癌的总体发生率为3%-4%[4]。以往存在MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者的预后不佳，化疗、免疫治疗均未取得令人满意的效果。赛沃替尼作为我国首个获批上市的MET抑制剂，已经斩获了用于MET14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性肺癌的适应证，并获得了2021版CSCO NSCLC诊疗指南的II级推荐[3]。
本例患者为MET14号外显子跳跃突变的右肺恶性肿瘤（cT4N2M0 IIIB期）患者，给予赛沃替尼新辅助治疗后，肿瘤显著缩小，且患者耐受性良好，后续也顺利进行了手术切除，并且在术后继续口服赛沃替尼至今。从该病例可以看出，赛沃替尼围手术期治疗可为这类患者带来确切的疗效，改善手术效果，延长患者生存时间。我们也期待未来早期或局部晚期肺癌患者围手术期靶向治疗可以进行更多的探索，进一步推动精准治疗的发展。
病例点评专家简介
马锐 教授
辽宁省肿瘤医院 胸内二科主任
肿瘤学博士 肿瘤内科主任医师 硕士生导师
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
中国医药药教育协会肿瘤免疫专业委员会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
辽宁省抗癌协会理事会理事
辽宁省生命科学学会常务理事
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员
辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员
辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员
中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医 学院学报等多家杂志编委及审稿专家
病例提供专家简介
辛田
胸内科二病区 主治医师
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青委会，委员
辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会，青年委员
参考文献：
[1].Pignon J.P., Tribodet H., Scagliotti G.V., et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group. J. Clin. Oncol. 2008;26:3552–3559. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9030.
[2].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer (Version3.2022).
[3].2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南.
[4]Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours – molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.
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